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恩替卡韋聯合強肝膠囊治療慢性乙型肝炎合并

非酒精性脂肪肝療效觀察

疾病現狀

慢性乙型肝炎(CHB)是我國臨床上常見的疾病。近年來，隨著人們生活水平的提高，生活方式及飲食結構的改變，非酒精性脂肪肝(NAFLD)的患病人數呈現出逐年增加的趨勢。在此條件下，兩種疾病常同時發生，一些研究表明CHB患者肝脂肪變的發生主要與宿主的代謝因素(如年齡、肥胖、血脂水平和代謝綜合征等)相關。劉淑娥等指出CHB合并肝脂肪變會導致單純抗病毒治療效果不佳。同時，NAFLD患者肝內炎癥和肝細胞脂肪變性、脂肪蓄積的發生和嚴重程度與NAFLD患者病死率密切相關，采取積極有效的治療手段改善NAFLD患者肝內炎癥和脂肪蓄積是防治NAFLD的關鍵。

分組情況

CHB合并NAFLD患者共116例。入選標準:①CHB診斷符合《慢性乙型肝炎防治指南(2010版)》，即血清HBsAg持續陽性6個月以上;血清HBVDNA連續2次陽性(HBVDNA＞500copies/mL);血清ALT超過參考值上限3倍;無HAV、HCV、HDV、HEV和HIV重疊感染。②NAFLD符合《非酒精性脂肪性肝病診療指南2010版》:a．無飲酒史或飲酒折合乙 醇量男性每周＜140g，女性每周＜70g。b．除外藥物性肝病、全胃腸外營養、肝豆狀核變性等可導致脂肪肝的特定疾病。c．除原發疾病臨床表現外，可有乏力、消化不良、肝區隱痛、肝脾腫大等非特異性癥狀及體征。d．可有超重和/或內臟性肥胖、空腹血糖增高、血脂紊亂、高血壓等代謝綜合征相關組分。e．血清轉氨酶和γ－谷氨酰轉肽酶(GGT)水平可有輕至中度增高(小于5倍正常值上限)，通常以丙氨酸氨基轉移酶(ALT)增高為主。f．肝臟影像學表現符合彌漫性脂肪肝的影像學診斷標準。排除標準:自身免疫性肝炎、藥物性肝損傷、酒精性肝炎、惡性腫瘤、高血壓、糖尿病等患者，孕婦及哺乳期婦女。所有患者均為首次抗病毒治療，病程中亦未使用過強肝膠囊。將入組患者隨機分為治療組和對照組各58例，2組患者一般情況比較差異無統計學意義(P均＞0．05)，具有可比性。見表1。

治療方法

治療組給予恩替卡韋膠囊(四川美大康藥業有限公司，國藥準字H20130031)口服，每晚睡前0．5mg;強肝膠囊(石家莊東方藥業有限公司，國藥準字Z10980012)口服，2次/d，5粒/次。對照組給予恩替卡韋膠囊口服，每晚睡前0．5mg。2組均連續治療24周。

治療結果

2組患者治療前后BMI、IＲI及血脂水平比較對照組治療后BMI、IＲI、TG及TC水平與治療前對比均無明顯變化(P均＞0．05)。治療組治療后BMI、IＲI、TG及TC水平與同組治療前比較均明顯降低(P均＜0．05)，且均明顯低于對照組(P均＜0.05)。見表2。

2組患者治療前后肝功能及HBVDNA轉陰率比較治療后，2組患者ALT、AST及GGT水平均較治療前明顯降低(P均＜0．05);治療組治療后GGT水平較對照組降低更明顯(P＜0．05)，而2組治療后ALT及AST水平比較差異無統計學意義(P均＞0.05)。治療組及對照組在治療24周后，各有53例(91．4%)和52例(89．7%)患者獲得HBVDNA轉陰，2組HBVDNA轉陰率比較未見顯著性差異(P＞0.05)。見表3。

2組患者治療前后肝臟B超變化2組治療后肝臟B超檢查顯示肝脂肪變程度得到了不同程度改善，其中治療組恢復正常11例(19．0%)，對照組恢復正常5例(8．6%)，治療組恢復正常率顯著高于對照組(P＜0．05)。見表4。

2組臨床療效比較治療組總有效率明顯高于對照組(P＜0．05)。見表5

2組不良反應發生情況在治療24周期間，治療組有5例患者出現輕度胃部不適，對照組無不適癥狀出現。上述癥狀對癥處理后消失，所有患者均順利完成療程。

研究結果

NAFLD和CHB均是導致肝硬化、肝癌的最常見的肝臟基礎性疾病。臨床上NALFD常見于高血脂癥、糖尿病及肥胖患者，主要表現為肝臟實質細胞的脂肪變性、脂肪蓄積過量的臨床病理綜合征。NAFLD的發病機制目前還不十分清楚，1998年Day和James提出的“二次打擊”是目前已知的主要機制。初次打擊主要指胰島素抵抗和脂質代謝紊亂所導致的肝細胞脂質沉積，形成單純性脂肪肝。二次打擊主要指各種原因所致的氧化應激及脂質過氧化損傷，引起非酒精性脂肪肝炎，進展為脂肪性肝纖維化和脂肪性肝硬化。也有相關研究證實，在HBsAg陽性患者中，低水平HBVDNA的患者中，出現肝功能異常的原因之一是以代謝紊亂及相關肝細胞脂肪變性為主，對于年齡大于35歲的CHB患者，肝細胞脂肪變是其肝纖維化進展的獨立危險因素。在已有肝纖維化病變的NAFLD患者中，1/3的患者經過5年的病程發展，肝臟纖維化病變逐年加重，其中部分患者的肝臟纖維化迅速進展。目前CHB患者合并NAFLD的發病機制尚不明確。相關研究指出，HBVX蛋白可通過上調固醇調調元件結合蛋白－1c及過氧化物酶體增殖物激活受體γ(脂肪細胞分化的重要調節因子)誘導肝脂肪變。恩替卡韋是一種臨床上常用于抗病毒治療的核苷類似物藥物，是脫氧鳥嘌呤的類似物，其以HBV的反轉錄酶為作用靶點，可以在堿基引導、mＲNA反轉錄及HBVDNA正鏈合成3個環節抑制HBV反轉錄酶的活性，從而阻止了乙肝病毒的復制，其是目前用于HBV抗病毒治療首選的核苷類似物藥物。脂肪性肝病屬中醫學“積聚”“瘀痰”范疇，其發生機制主要為痰濕內阻、氣滯血瘀，故治療應以疏肝健脾、祛濕化痰、活血化瘀、疏肝養血、行氣和中、調和脾胃為原則。強肝膠囊是具有清熱利濕、補脾養血、益氣解郁作用的中成藥，藥證相符，且相關研究發現強肝膠囊能夠提高肝臟瘦素受體mＲNA的表達，并提高P－JAK2和P－STAT3的水平，降低血清中瘦素水平，從而改善瘦素抵抗，促進肝臟脂質代謝和能量代謝。而瘦素可通過作用于下丘腦及胰島細胞上的瘦素受體、減少胰島素的分泌，改善胰島素抵抗。本研究以恩替卡韋聯合強肝膠囊治療CHB合并NAFLD的患者，治療24周時發現治療組及對照組各有53例(91．4%)和52例(89．7%)患者獲得HBVDNA陰轉，但2組陰轉率比較未見顯著性差異。提示加用強肝膠囊對病毒學應答無明顯影響。本研究發現治療組治療后BMI、IＲI、TG、TC及GGT均較對照組明顯降低，而ALT及AST組間比較未見明顯差異，但治療組肝脂肪變程度得到了改善，且恢復正常率顯著高于對照組。提示對于CHB合并NAFLD患者，恩替卡韋聯合強肝膠囊治療24周后，能顯著改善患者血脂水平及肝細胞脂肪蓄積，并能顯著改善IＲI。由于IＲI是NAFLD發生發展的重要機制，因此認為強肝膠囊可延緩CHB合并NAFLD患者疾病進展。綜上所述，對于CHB合并NAFLD患者，以恩替卡韋聯合強肝膠囊治療具有協同、增效作用，可改善肝功能，調節血脂水平，減少肝臟脂類蓄積，逆轉肝臟脂肪變，但對病毒學應答無明顯影響。

參考文獻

湯莉偉，唐東旭，等． 恩替卡韋聯合強肝膠囊治療慢性乙型肝炎合并非酒精性脂肪肝療效觀察［J］． 現代中西醫結合雜志，2019，28(24):2648-2651

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